Em biologia evolutiva, o espaço de sequência é uma maneira de representar todas as sequências possíveis (para uma proteína, gene ou genoma). O espaço de sequência tem uma dimensão por aminoácido ou nucleotídeo na sequência, levando a espaços altamente dimensionais. A maioria das sequências no espaço de sequência não tem função, deixando regiões relativamente pequenas que são povoadas por genes que ocorrem naturalmente. Cada sequência proteica é adjacente a todas as outras sequências que podem ser alcançadas através de uma única mutação. Estima-se que todo o espaço de sequência proteica funcional tenha sido explorado pela vida na Terra. A evolução por seleção natural pode ser visualizada como o processo de amostrar sequências próximas no espaço de sequência e mover-se para qualquer uma com aptidão melhorada em relação à atual.
Representação Um espaço de sequência é geralmente disposto como uma grade. Para espaços de sequência proteica, cada resíduo na proteína é representado por uma dimensão com 20 posições possíveis ao longo desse eixo, correspondendo aos aminoácidos possíveis. Portanto, existem 400 dipeptídeos possíveis organizados em um espaço 20x20, mas isso se expande para 10130 para até mesmo uma pequena proteína de 100 aminoácidos organizada em um espaço com 100 dimensões. Embora essa multidimensionalidade esmagadora não possa ser visualizada ou representada diagramaticamente, ela fornece um modelo abstrato útil para pensar sobre a gama de proteínas e a evolução de uma sequência para outra. Esses espaços altamente multidimensionais podem ser comprimidos para 2 ou 3 dimensões usando análise de componentes principais. Uma paisagem de aptidão é simplesmente um espaço de sequência com um eixo vertical extra de aptidão adicionado para cada sequência.
Sequências funcionais no espaço de sequência Apesar da diversidade das superfamílias de proteínas, o espaço de sequência é extremamente esparsamente povoado por proteínas funcionais. A maioria das sequências proteicas aleatórias não tem dobramento ou função. As superfamílias de enzimas, portanto, existem como minúsculos aglomerados de proteínas ativas em um vasto espaço vazio de sequência não funcional. A densidade de proteínas funcionais no espaço de sequência, e a proximidade de diferentes funções entre si, é um determinante chave para entender a evolubilidade. O grau de interpenetração de duas redes neutras de diferentes atividades no espaço de sequência determinará quão fácil é evoluir de uma atividade para outra. Quanto mais sobreposição entre diferentes atividades no espaço de sequência, mais variação críptica para atividade promíscua haverá. O espaço de sequência proteica foi comparado à Biblioteca de Babel, uma biblioteca teórica contendo todos os livros possíveis com 410 páginas de comprimento. Na Biblioteca de Babel, encontrar qualquer livro que fizesse sentido era impossível devido ao enorme número e à falta de ordem. O mesmo seria verdade para sequências proteicas se não fosse pela seleção natural, que selecionou apenas sequências proteicas que fazem sentido. Além disso, cada sequência proteica é cercada por um conjunto de vizinhos (mutantes pontuais) que provavelmente têm pelo menos alguma função. Por outro lado, o "alfabeto" efetivo do espaço de sequência pode, de fato, ser bastante pequeno, reduzindo o número útil de aminoácidos de 20 para um número muito menor. Por exemplo, em uma visão extremamente simplificada, todos os aminoácidos podem ser classificados em duas classes (hidrofóbico/polar) pela hidrofobicidade e ainda assim permitir que muitas estruturas comuns apareçam. A vida primitiva na Terra pode ter tido apenas quatro ou cinco tipos de aminoácidos para trabalhar, e pesquisas mostraram que proteínas funcionais podem ser criadas a partir de proteínas do tipo selvagem por um processo semelhante de redução de alfabeto. Alfabetos reduzidos também são úteis em bioinformática, pois fornecem uma maneira fácil de analisar a similaridade de proteínas.
Exploração através de evolução direcionada e design racional
Um foco importante no campo da engenharia de proteínas é a criação de bibliotecas de DNA que amostram regiões do espaço de sequência, frequentemente com o objetivo de encontrar mutantes de proteínas com funções melhoradas em comparação com o tipo selvagem. Essas bibliotecas são criadas usando uma sequência de tipo selvagem como modelo e aplicando uma ou mais técnicas de mutagênese para fazer diferentes variantes dela, ou criando proteínas do zero usando síntese genética artificial. Essas bibliotecas são então triadas ou selecionadas, e aquelas com fenótipos melhorados são usadas para a próxima rodada de mutagênese.
Ver também Proteína Espaço de sequência Evolução direcionada Engenharia de proteínas Espaço de alta dimensão
Referências